Катилорикс таб. 60мг №60

Препарат Катилорикс, применяемый одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан к применению у взрослых пациентов старше 18 лет с соответствующими заболеваниями:
– для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (ИМ перенесен один год и более назад) и высоким риском атеротромботических осложнений;
– для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов в возрасте 50 лет и старше с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом 2 типа (СД2), без ИМ и (или) инсульта в анамнезе, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Для приема внутрь.
Препарат Катилорикс можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Для пациентов с затруднением глотания таблетку препарата Катилорикс 60 мг следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Режим дозирования
Перед началом применения препарата Катилорикс (в комбинации с АСК) пациенты должны прекратить текущую антиагрегантную терапию.
Пациенты, принимающие препарат Катилорикс, должны ежедневно принимать низкую поддерживающую дозу АСК (75-150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

ИМ в анамнезе
Пациентам с ИМ в анамнезе (ИМ перенесен один год и более назад) не требуется нагрузочная доза препарата Катилорикс, рекомендуемая доза – 60 мг два раза в сутки.
Рекомендуется длительная терапия препаратом Катилорикс, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата. Опыт применения препарата Катилорикс 60 мг свыше трех лет у пациентов с ИМ в анамнезе отсутствует.
Пациенты могут начать терапию препаратом Катилорикс 60 мг два раза в сутки через один год после ИМ, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии и от наличия перерывов в терапии.
Пациенты, начавшие прием препарата Катилорикс 90 мг два раза в сутки в период острого коронарного синдрома (ОКС), через один год могут продолжить терапию препаратом Катилорикс 60 мг два раза в сутки без перерывов.

ИБС и СД2 у пациентов, перенесших ЧКВ
Пациентам в возрасте 50 лет и старше с ИБС и СД2, без ИМ и (или) инсульта в анамнезе, перенесшим ЧКВ, не требуется нагрузочная доза, рекомендуемая доза – 60 мг два раза в сутки. Рекомендуется длительная терапия препаратом Катилорикс, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата.

Пропуск приема дозы
Следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Катилорикс, должен принять только одну таблетку 60 мг (следующая доза) в намеченное время.

Преждевременная отмена терапии
Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Катилорикс, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта в результате основного заболевания.
Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Перевод на терапию
При переводе пациентов на препарат Катилорикс первую дозу следует назначить через 24 часа после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени
Не требуется коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени.
Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, поэтому применение тикагрелора у этих пациентов противопоказано.

Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Действующее вещество: тикагрелор.
Каждая таблетка содержит 60 мг тикагрелора.
Вспомогательныые компоненты:
Маннитол
Кальция гидрофосфат безводный
Кроскармеллоза натрия
Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) низкозамещенная
Магния стеарат
Композиция для пленочного покрытия:
Поливиниловый спирт
Титана диоксид (Е171)
Макрогол 3350/4000
Тальк

Описание
Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой от белого или почти белого цвета до белого с желтоватым оттенком цвета.

Антитромботические средства; антиагреганты, кроме гепарина.

Препарат Катилорикс содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом Р2Y12 рецепторов прямого действия и предотвращает аденозиндифосфат-опосредованную Р2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с Р2Y12 рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ- индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно- сосудистых явлений, таких как летальный исход, ИМ или инсульт.
Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера (ENT-1).
Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Тикагрелор ингибирует ЕNТ-1 и продлевает период полувыведения аденозина, тем самым увеличивая его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (А1, А2А, А2В, А3) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора. Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев; головную боль), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной человеческой крови) и одышку. Тем не менее, связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.
Фармакодинамические эффекты
Начало действия
У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения АСК тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается
через 2-4 часа после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема препарата.
Конец действия
При планировании АКШ риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают менее чем за 96 часов до процедуры.
Данные о переходе с одного препарата на другой
Переход с клопидогрела на тикагрелор приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.
Клиническая эффективность и безопасность
Исследование PLATO (острый коронарный синдром)
В исследовании PLAТО участвовало 18624 пациента, у которых в течение 24 часов, предшествовавших включению в исследование, развились симптомы нестабильной стенокардии, ИМ без подъема сегмента ST или ИМ с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, либо посредством ЧКВ или АКШ. На фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки сравнивался с клопидогрелом в дозе 75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт, за счет влияния на частоту сердечно-сосудистой смерти и ИМ.
Эффект тикагрелора проявлялся рано (на 30 день снижение абсолютного риска (САР) на 0,6% и снижение относительного риска (СОР) на 12%), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение 12 месяцев, что приводило к САР на 1,9% и СОР на 16% в течение года.
Тикагрелор снижает относительный риск комбинированной конечной точки (сердечно- сосудистая смерть, ИМ и инсульт) на 16% (отношение рисков (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77-0,92; р = 0,0003), сердечно-сосудистой смерти на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69-0,91; р = 0,0013), ИМ на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75-0,95; р =
0,0045).
Эффективность тикагрелора показана у различных подгрупп пациентов, независимо от тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии (включая гепарин, ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, ингибиторы протонной помпы (см. раздел 4.5)), окончательного диагноза (ИМ без подъема сегмента ST, ИМ с подъемом сегмента ST и нестабильная стенокардия) и лечения, запланированного при рандомизации (инвазивное или консервативное).
Тикагрелор продемонстрировал статистически значимое СОР по совокупному критерию: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт – у пациентов с ОКС, которым запланировано инвазивное вмешательство (СОР 16%, САР 1,7%, р = 0,0025). В поисковом анализе тикагрелор также продемонстрировал СОР по первичной конечной точке у пациентов с ОКС, которым назначалась консервативная терапия (СОР 15%, САР 2,3%, номинальное р
= 0,0444). У пациентов после стентирования при применении тикагрелора отмечалось снижение частоты подтвержденного тромбоза стентов (СОР 32%, САР 0,6%, номинальное р = 0,0123).
Тикагрелор вызывал статистически значимое СОР на 16% (САР 2,1%) по совокупному критерию смерть от всех причин, ИМ и инсульт.
СОР смерти от всех причин на фоне приема тикагрелора составило 22% при номинальном уровне значимости р = 0,0003 и САР – 1,4%.
Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности
Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности (сердечно- сосудистая смерть, ИМ, инсульт или большое кровотечение по определению исследования PLATO) подтверждает, что в течение 12 месяцев после ОКС положительный эффект тикагрелора не нейтрализуется случаями больших кровотечений (СОР 8%, САР 1,4%, ОР 0,92; р = 0,0257).
Исследование PEGASUS (ИМ в анамнезе)
Исследование PEGASUS ТIMI-54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в дозе 90 мг два раза в сутки или в дозе 60 мг два раза в сутки в комбинации с АСК в низкой дозе по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе.
В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИМ в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации) и с как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующий
лекарственной терапии, второй ранее перенесенный ИМ, подтвержденное многососудистое поражение коронарного русла или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.
Тикагрелор в дозе 60 мг два раза в сутки и в дозе 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению (СОР) на 16% и снижению САР на 1,27% при применении тикагрелора в дозе 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора в дозе 90 мг.
Исследование THALES (острый ишемический инсульт или ТИА)
Исследование THALES – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах международное многоцентровое управляемое событиями исследование 3 фазы с участием 11016 пациентов – проводилось для проверки гипотезы, что тикагрелор в дозе 90 мг в комбинации с АСК превосходит монотерапию АСК в предотвращении инсульта и смерти у пациентов с острым ишемическим инсультом или ТИА.
В исследование включали пациентов в возрасте 40 лет и старше с некардиоэмболическим острым ишемическим инсультом (оценка по шкале NIHSS ≤ 5) или ТИА высокого риска (оценка по шкале ABCD2 ≥ 6 или ипсилатеральный атеросклеротический стеноз ≥ 50% внутренней сонной артерии или интракраниальной артерии). Пациентов, которым был выполнен тромболизис или тромбэктомия в течение 24 часов до рандомизации, не включали в исследование.
В исследовании участвовали пациенты, рандомизированные в течение 24 часов после начала острого ишемического инсульта или ТИА. Пациенты получали тикагрелор (90 мг два раза в сутки, со стартовой нагрузочной дозой 180 мг) и АСК или только АСК в течение 30 дней. Рекомендуемая доза АСК составляла 75-100 мг один раз в сутки, а стартовая нагрузочная доза – 300-325 мг. Медиана продолжительности лечения составила 31 день.
Тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК превосходил монотерапию АСК в предотвращении событий комбинированной конечной точки, включающей инсульт и смерть (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,96; р = 0,015), что соответствовало СОР на 17% и САР на 1,1%. Эффект был обусловлен снижением частоты развития инсульта, компонента первичной конечной точки (СОР 19%, САР 1,1%).
Отмечено статистически значимое снижение частоты развития ишемического инсульта при применении тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК (СОР 21%, САР 1,2%).
В запланированном поисковом анализе у пациентов, получавших тикагрелор в дозе 90 мг с АСК, по сравнению с монотерапией АСК отмечено меньше случаев повторного инсульта, приводящего к инвалидизации (оценка по шкале mRS > 2) (150 (2,7%) против 188 (3,5%) соответственно).
Запланированный поисковый анализ был проведен у пациентов с ипсилатеральным атеросклеротическим стенозом > 30%, у которых было отмечено меньшее число событий первичной конечной точки (комбинированной конечной точки, включающей инсульт и смерть) при терапии тикагрелором в дозе 90 мг с АСК по сравнению с монотерапией АСК (92 (8,1%) против 132 (10,9%) соответственно).
Эффект лечения тикагрелором в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК был сопоставим в заранее определенных подгруппах пациентов.
Дети
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы основная цель в снижении частоты вазоокклюзионных кризов у детей в возрасте от 2 до 18 лет с серповидно-клеточной анемией не была достигнута.

Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Тикагрелор быстро абсорбируется, с медианой Tmax примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-С124910ХХ (также активного) из тикагрелора происходит быстро, со средней медианой Tmax примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Сmax составляет 529 нг/мл и AUС – 3451 нг*ч/мл.
Соотношение Сmax и AUС метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и 0,42 соответственно. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не влияет на Сmax тикагрелора или AUС активного метаболита, но приводит к повышению на 21% AUС тикагрелора и снижению на 22% Сmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток тикагрелора (AUC и Сmax тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%).
В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток тикагрелора, но в дальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практически одинаковым.
Распределение
Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (> 99%).
Биотрансформация
СYР3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами СYР3А4 варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами гликопротеина Р (P-gp).
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y12 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.
Элиминация
Основной путь выведения тикагрелора – через печеночный метаболизм. При введении меченого изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% с фекалиями, 26,5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часов соответственно.
Линейность (нелинейность)
Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и метаболита (AR-С124910ХХ) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
Нарушение функции почек
Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с терминальным нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе, AUC и Сmax тикагрелора в дозе 90 мг, полученного в день без диализа, были соответственно на 38% и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Схожее увеличение экспозиции отмечено при применении тикагрелора непосредственно перед диализом, показывая, что тикагрелор не диализируется. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени. У пациентов с терминальным нарушением функции почек влияние тикагрелора на ИАТ не зависело от диализа и было аналогично наблюдаемому у пациентов с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени
Сmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и его использование у этих пациентов противопоказано. Фармакокинетические параметры тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести не изучены.
Лица пожилого возраста
У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Пол
У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Этнические группы
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов- европеоидов. Биодоступность тикагрелора на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Сmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов- испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.
Дети
Тикагрелор не показан детям.

 Гиперчувствительность к тикагрелору или к любому из вспомогательных веществ.
 Активное патологическое кровотечение.
 Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе.
 Нарушение функции печени тяжелой степени.
 Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром).
 Беременность и период грудного вскармливания

С осторожностью
– Предрасположенность к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенный риск травмы.
– Сопутствующая терапия препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов до приема препарата Катилорикс.
– Ранее перенесенный ишемический инсульт при длительности терапии более одного года (для пациентов с ИМ в анамнезе).
– Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести.
– Пациенты с риском развития брадикардии (например, пациенты без электрокардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, с атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени; обмороком, связанным с брадикардией); совместное применение с препаратами, способными вызвать брадикардию.
– Пациенты с бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
– Пациенты в возрасте 75 лет и старше.
– Пациенты с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести.
– Пациенты, получающие терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.
– Пациенты с гиперурикемией или подагрическим артритом.
– Сопутствующая терапия дигоксином; мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин); селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам); препаратами, влияющими на гемостаз.

Резюме профиля безопасности
Профиль безопасности тикагрелора изучался в масштабной программе клинических исследований, в которой более 58000 пациентов и здоровых добровольцев получали тикагрелор. Ниже представлены данные о нежелательных лекарственных реакциях, отмеченных в клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении тикагрелора, включая информацию из клинических исследований, относящихся к одобренным показаниям (PLATO, PEGASUS и THALES).
В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных реакций, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%). В исследовании PEGASUS у пациентов, получавших тикагрелор, частота отмены терапии из-за нежелательных реакций была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг в комбинации с АСК и 8,5% в группе монотерапии АСК). В исследовании THALES у пациентов, получавших тикагрелор в комбинации с АСК, частота отмены терапии из-за нежелательных реакций была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию АСК (9,7% в группе тикагрелора 90 мг в комбинации с АСК и 7,6% в группе монотерапии АСК).
Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении тикагрелора, распределены по классу систем органов и частоте развития. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но
<1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении тикагрелора, распределены по классу систем органов и частоте развития. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто: кровотечения и опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: кровотечение, связанное с заболеваниями крови.
Нечасто: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность, включая ангионевротический отёк.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: гиперурикемия.
Часто: подагра/подагрический артрит.
Психические нарушения
Нечасто: спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, обморок, головная боль.
Нечасто: внутричерепное кровоизлияние.
Частота неизвестна: центральное апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: кровоизлияние в глаз.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта
Часто: вертиго.
Нечасто: кровотечение из уха.
Нарушения со стороны сердца
Частота неизвестна: брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: одышка.
Часто: кровотечения из дыхательных путей.
Желудочно-кишечные нарушения
Часто: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, тошнота, диспепсия, запор.
Нечасто: ретроперитонеальное кровотечение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: подкожная или кожная геморрагия, кожный зуд, кожная сыпь.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Нечасто: кровоизлияние в мышцы.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: кровотечения из мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто: кровотечения из половых путей.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: повышение концентрации креатинина в крови.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Часто: кровотечение после проведения манипуляций, травматические кровотечения.
Описание отдельных нежелательных реакций
Кровотечение
В исследованиях PLATO, PEGASUS и THEMIS использовались следующие определения кровотечения:
Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или c гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов.
Только для исследования THEMIS. В случае кровотечения, связанного с АКШ: летальное кровотечение или периоперационное внутричерепное кровотечение, или повторная операция после закрытия разреза при стернотомии для контроля кровотечения, или трансфузия ≥ 5 единиц цельной крови или эритроцитарной массы в течение 48 ч. (трансфузия через систему Cell Saver не будет учитываться при расчете препаратов крови), или выделение из дренажной плевральной трубки > 2 л в течение 24 ч.
Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л, или трансфузией 2-3 единиц эритроцитов.
Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.
Большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о гемоглобине отсутствуют, то снижение гематокрита на ≥ 15%.
Только для исследования THEMIS. В случае кровотечения, связанного с АКШ: летальное кровотечение или периоперационное внутричерепное кровотечение, или повторная операция после закрытия разреза при стернотомии для контроля кровотечения, или трансфузия ≥ 5 единиц цельной крови или эритроцитарной массы в течение 48 ч. (трансфузия через систему Cell Saver не будет учитываться при расчете препаратов крови), или выделение из дренажной плевральной трубки > 2 л в течение 24 ч.
Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.
Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л.
Только для исследования THEMIS.
Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л или снижением гематокрита на ≥ 10% до < 15%, или при отсутствии наблюдаемой кровопотери, снижение концентрации гемоглобина на ≥ 40 г/л или снижение гематокрита на ≥ 12%.
Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации, или неотложному обследованию.
Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 суток.
Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)
Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6% и 11,2%, соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%, р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.
Возраст, пол, масса тела, раса, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и ТИА, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и не связанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.
Кровотечение, связанное с АКШ: в исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без значимых различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. раздел 4.4.).
Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%, p<0,001).
Внутричерепное кровоизлияние: в группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (n=27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровоизлияний, 0,2%), из которых 11 кровоизлияний на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.
Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36 месяц)
В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении тикагрелора 60 мг два раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений; а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе тикагрелора 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении тикагрелора 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны ЖКТ.
На фоне применения тикагрелора 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении тикагрелора 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5% по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2% по сравнению с 6,2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме тикагрелора 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2% и 1,5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.
Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у тикагрелора 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).
Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении тикагрелора в дозе 60 мг и монотерапии АСК (по 13 случаев, 0,2% в каждой группе лечения). Частота внутричерепных кровоизлияний вследствие травмы или процедуры была немного выше при терапии тикагрелором в дозе 60 мг (15 случаев, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (10 случаев, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме тикагрелора 60 мг и 5 летальных внутричерепных кровоизлияний – при монотерапии АСК. Частота внутричерепных кровоизлияний была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.
Данные о случаях кровотечений в исследовании THEMIS у пациентов, перенесших ЧКВ
Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 6 в группе тикагрелора в комбинации с АСК и 6 в группе монотерапии АСК. Количество пациентов с внутричерепным кровоизлиянием в группе тикагрелора в комбинации с АСК составило 33, а в группе монотерапии АСК – 31.
Прекращение лечения вследствие кровотечений у пациентов, перенесших ЧКВ, было более частым при терапии препаратом тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК (4,7% и 1,3%, соответственно). Наиболее частыми типами кровотечений, приводившими к прекращению применения препарата тикагрелора, были носовое кровотечение и склонность к образованию кровоподтеков.
Одышка
В исследовании PLATO нежелательные реакции в виде одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) развивались у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг один раз в сутки. По оценке исследователей, у 2,2% пациентов из группы тикагрелора одышка была связана с терапией. Большинство случаев одышки были слабыми и умеренными по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов возникла в виде однократного эпизода. Одышка в виде серьезной нежелательной реакции отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.
Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилого возраста, зачастую у них до начала терапии тикагрелором была отмечена одышка, хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ или БА. Данные исследования PLAТО не свидетельствуют о том, что более высокая частота одышки на фоне тикагрелора связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Тикагрелор не влияет на показатели функции внешнего дыхания.
В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг два раза в сутки, и у 5,5% пациентов, получавших монотерапию АСК. Как и в исследовании PLAТО, в большинстве случаев одышка была слабой или умеренной степени интенсивности.
В исследовании THEMIS среди перенесших ЧКВ пациентов одышка отмечалась у 22% пациентов, принимавших тикагрелор два раза в сутки в комбинации с АСК, и у 7,5% пациентов, получавших монотерапию АСК. Большинство случаев одышки были слабой и умеренной интенсивности.
Лабораторные и инструментальные данные Повышение концентрации мочевой кислоты
В исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты в сыворотке повышалась выше верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующее количество в исследовании PEGASUS составило 9,1%, 8,8% и 5,5% в группах тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо, соответственно. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке повышалась примерно на 15% при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5% при применении клопидогрела, и после прекращения терапии снизилась примерно до 7% в группе тикагрелора, без снижения в группе клопидогрела. В исследовании PEGASUS было отмечено обратимое повышение средней концентрации мочевой кислоты в сыворотке на 6,3% и 5,6% при применении тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота развития подагрического артрита составила 0,2% при применении тикагрелора против 0,1% при применении клопидогрела. Частота развития подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составила 1,6%, 1,5% и 1,1% в группах тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно.

Симптомы
Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг. В единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на ЖКТ было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы. В случае передозировки рекомендуется осуществлять наблюдение на предмет этих нежелательных реакций и проводить мониторирование ЭКГ.

Лечение
В настоящее время антидот для устранения эффектов тикагрелора неизвестен, тикагрелор не выводится при гемодиализе (см. раздел 5.2). При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является ожидаемым фармакологическим действием передозировки препаратом Катилорикс. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Тикагрелор, главным образом, является субстратом изофермента СYР3А4 и слабым ингибитором изофермента СYР3А4. Тикагрелор также является субстратом Р- гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp.
Влияние других лекарственных препаратов на тикагрелор
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 Ингибиторы СYР3А4
– Мощные ингибиторы СYР3А4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Сmах и AUC активного метаболита понижаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы СYР3А4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с тикагрелором противопоказано (см. разделы 4.3 и 4.4).
– Умеренные ингибиторы СYР3А4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Cmax тикагрелора на 69%, а AUC в 2,7 раз, и снижает Cmax активного метаболита на 38%, а AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы СYР3А4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) также можно назначать одновременно с тикагрелором.
Индукторы СYР3А4
Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Cmax и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Cmax активного метаболита не меняется, а AUC понижается на 46%. Другие индукторы СYР3А4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора. Мощные индукторы СYР3А4 могут уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать их совместного применения с тикагрелором.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и СYР3А4)
Совместное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раз соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Cmax на 15%. Тикагрелор не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Другие
По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, они должны использоваться с осторожностью в комбинации с тикагрелором (см. раздел 4.4).
Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами СYР3А4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью (см. раздел 4.4).
Отмечено замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов Р2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов, получавших терапию морфином (снижение экспозиции тикагрелора приблизительно на 35%). Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поэтому применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с ОКС, у которых применение морфина нельзя отсрочить и быстрое ингибирование Р2Y12 считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора Р2Y12.
Влияние тикагрелора на другие лекарственные препараты
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом СYР3А4
– Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56% соответственно, и увеличивает Сmах и AUC симвастатиновой кислоты на 64% и 52% соответственно, при этом в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше
40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию нежелательных реакций симвастатина, и необходимо оценить соотношение потенциального риска и пользы. Симвастатин не влияет на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином и ловастатином в дозе свыше 40 мг.
– Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Cmax и AUC аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически незначимыми.
– Схожее влияние на другие статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, не может быть исключено. В исследовании PLAТО пациенты, получавшие тикагрелор, принимали различные статины при отсутствии каких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов, принимавших эту группу препаратов.
Тикагрелор – слабый ингибитор СYР3А4. Совместное применение тикагрелора и субстратов изофермента СYР3А4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)
Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышало Сmax и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение самой низкой концентрации дигоксина увеличивалось на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в два раза. Сmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС и, при наличии клинических показаний, также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении тикагрелора и Р-gр-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина и циклоспорина.
Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом СYР2С9
Сопутствующее применение тикагрелора и толбутамида не меняло плазменные концентрации ни одного из этих препаратов, что говорит о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента СYР2С9, и маловероятно, что он влияет на СYР2С9- опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.
Оральные контрацептивы
Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.
Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию
В связи с выявлением в основном бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать тикагрелор одновременно с лекарственными препаратами, которые способны вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLAТО не наблюдалось клинически значимых нежелательных реакций при совместном применении с одним или более препаратами, способными вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% – блокаторы «медленных» кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, и 4% – дигоксин).
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях тикагрелор преимущественно назначался совместно с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для внутривенного введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам) рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.
Грейпфрутовый сок
При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза в день) было отмечено 2-кратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.

Риск развития кровотечений
При назначении препарата Катилорикс следует оценить соотношение пользы от профилактики атеротромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений.
При наличии клинических показаний препарат Катилорикс должен применяться с осторожностью в следующих группах пациентов:
– Предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или пациенты с повышенным риском травмы. Применение препарата Катилорикс противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, тяжелой печеночной недостаточностью.
– Сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 часов до приема препарата Катилорикс).
В исследовании с участием здоровых добровольцев трансфузия тромбоцитов не приводила к прекращению антитромбоцитарного эффекта тикагрелора и, вероятно, не окажет клинического эффекта у пациентов с кровотечением. Так как при сопутствующем применении тикагрелора и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Катилорикс.
Хирургические операции
Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациенту следует проинформировать врача о том, что он принимает препарат Катилорикс.
В исследовании PLAТО у пациентов, подвергавшихся АКШ, при применении тикагрелора было больше кровотечений в сравнении с клопидогрелом при прекращении терапии за один день до хирургического вмешательства, но частота развития больших кровотечений в случае отмены терапии за 2 или более дней до хирургического вмешательства была сходной в группах тикагрелора и клопидогрела. Если пациент подвергается плановой операции и нежелателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Катилорикс следует прекратить за 5 дней до операции.
Пациенты с предшествующим ишемическим инсультом
Пациенты с ОКС c предшествующим ишемическим инсультом могут принимать препарат Катилорикс в течение до 12 месяцев (исследование PLATO).
В исследованиях PEGASUS (ИМ в анамнезе) не были включены пациенты с предшествующим ишемическим инсультом. Поэтому, при отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года (для пациентов с ИМ в анамнезе).
Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести
Применение препарата Катилорикс противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, учитывая ограниченный опыт применения препарата у пациентов этой группы.
Брадиаритмия
При суточном мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ) по Холтеру отмечено повышение частоты, в основном бессимптомных желудочковых пауз во время терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. В клинических исследованиях фазы 3 по оценке безопасности и эффективности тикагрелора, явления брадиаритмии регистрировали со схожей частотой для тикагрелора и препаратов сравнения (плацебо, клопидогрел и АСК). Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без электрокардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада сердца 2-ой или 3-ей степени, или обморок, связанный с брадикардией) были исключены из исследований тикагрелора по изучению исходов. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих пациентов рекомендуется с осторожностью назначать им препарат Катилорикс.
Также следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Катилорикс с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не отмечалось клинически значимых нежелательных реакций при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% – блокаторы «медленных» кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, и 4% – дигоксин).
В ходе подисследования с применением суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе ОКС имели желудочковые паузы ≥ 3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалось чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не в первый месяц терапии и не по сравнению с клопидогрелом. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка электрокардиостимулятора).
При постмаркетинговом применении тикагрелора отмечены случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел 4.8), преимущественно у пациентов с ОКС, при котором ишемия миокарда и сопутствующий прием препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений (ЧСС) или влияющих на проводимость, потенциально могли оказывать влияние. Клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные препараты следует оценивать в качестве потенциальных причин до корректировки терапии.
Одышка
Сообщалось о развитии одышки у пациентов, принимавших тикагрелор. Одышка при применении препарата обычно слабая или умеренная по своей интенсивности часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с БА/ХОБЛ могут иметь повышенный абсолютный риск одышки при приеме тикагрелора. У пациентов с БА и/или ХОБЛ в анамнезе тикагрелор должен использоваться с осторожностью. Механизм одышки при приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Катилорикс, то необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости прием препарата следует прекратить.
Центральное апноэ сна
Сообщалось о случаях центрального апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса, при постмаркетинговом применении тикагрелора. При подозрении на центральное апноэ сна следует оценить необходимость дальнейшего клинического обследования.
Повышение концентрации креатинина
На фоне терапии тикагрелором концентрация креатинина может увеличиться. Механизм этого эффекта неизвестен. У пациентов с ОКС оценку функции почек необходимо проводить через месяц от начала приема препарата, а в последующем в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте 75 лет и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II. Повышение концентрации мочевой кислоты
На фоне терапии тикагрелором концентрация мочевой кислоты может повышаться. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
ТТП на фоне применения тикагрелора отмечалась очень редко. ТТП является серьезным состоянием и требует незамедлительного лечения.
Влияние на результаты лабораторного анализа
Анализ тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)
У пациентов, принимавших тикагрелор, были получены ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики ГИТ. Это связано с ингибированием тикагрелором рецепторов Р2Y12 тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. При интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики ГИТ следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелором.
Перед рассмотрением возможности отмены приема тикагрелора следует оценить пользу и риск продолжения терапии, принимая во внимание и протромботическое состояние вследствие ГИТ, и повышенный риск кровотечения на фоне совместного применения антикоагулянта и тикагрелора.
Другие
На основании наблюдаемой в исследовании PLAТО взаимосвязи между поддерживающей дозой АСК и эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг) и тикагрелора не рекомендуется.
Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами СYР3А4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, так как оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.
Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами СYР3А4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином и фенобарбиталом) не рекомендуется, так как их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.
Совместное применение тикагрелора и субстратов СYР3А4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда и алкалоидов спорыньи) не рекомендовано, так как тикагрелор может увеличить экспозицию этих препаратов. Совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг не рекомендуется (см. раздел 4.5).
При совместном применении дигоксина и тикагрелора рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС и, при наличии клинических показаний, также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).
Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента СYР3А4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью (см. раздел 4.5).
Прекращение терапии
Досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая тикагрелор, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Фертильность, беременность и лактация
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Катилорикс.
Беременность
Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены.
В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Катилорикс противопоказан во время беременности.
Лактация
Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Катилорикс необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери. Препарат Катилорикс противопоказан в период кормления ребенка грудью.
Фертильность
Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Тикагрелор не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях развития головокружения и спутанности сознания при терапии тикагрелором. Поэтому пациенты, испытывающие подобные симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
По 10, 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке, состоящей из пленки поливинилхлорид/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 4, 12, 14 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток) или по 6, 16, 17, 20 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) помещают вместе с листком-вкладышем в пачку из картона коробочного.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Срок годности 2 года.
Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска
По рецепту.