Мелитид р-р д/пк. введ. 6мг/мл шприц-ручка 3мл №1

Препарат Мелитид показан к применению у пациентов с сахарным диабетом 2 типа для достижения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям в качестве:

• монотерапии у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше;
• комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (метформином, производным сульфонилмочевины, ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа [иНГЛТ-2] или препаратом из группы тиазолидиндионов) у взрослых пациентов (≥ 18 лет), не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии;
• комбинированной терапии с метформином у подростков и детей в возрасте 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии метформином
• комбинированной терапии с инсулином у взрослых пациентов, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии препаратом Мелитид и метформином.
  Препарат Мелитид показан для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий* у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события).

• Серьезные сердечно-сосудистые события включают: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Препарат Мелитид применяют подкожно 1 раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи, его можно вводить в живот, бедро или плечо.
Место и время инъекции могут меняться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Дальнейшая информация по способу применения препарата Мелитид содержится в разделе Руководство по использованию.
Препарат Мелитид нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Дозы
Для улучшения переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) препарат Мелитид следует вводить в начальной дозе 0,6 мг 1 раз в сутки.
После применения препарата в течение минимум 1 недели дозу следует увеличить до 1,2 мг.
С целью достижения лучшего гликемического контроля у пациента, после введения лираглутида в дозе 1,2 мг в течение минимум 1 недели, дозу препарата Мелитид можно увеличивать до 1,8 мг 1 раз в сутки. Применение препарата в суточной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется.
Препарат Мелитид можно применять в комбинированной терапии с другими препаратами, снижающими концентрацию глюкозы, без изменения дозы метформина, тиазолидиндиона и ингибитора НГЛТ-2.
При добавлении препарата Мелитид к терапии производными сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть возможное снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина с целью минимизации риска возникновения гипогликемий (см. Особые указания).
Для коррекции дозы препарата Мелитид не требуется проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Мелитид в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней и тяжелой степени. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Мелитид у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с печёночной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести. Препарат Мелитид не рекомендуется к применению у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Дети и подростки
Коррекции дозы для подростков и детей в возрасте 10 лет и старше не требуется. Данные по применению препарата Мелитид у детей младше 10 лет отсутствует.

Нарушения режима дозирования препарата
В случае пропуска дозы препарат Мелитид следует ввести как можно быстрее в пределах 12 часов с момента запланированного введения дозы.
Если продолжительность пропуска составляет более 12 часов, препарат Мелитид следует ввести на следующий день в запланированное время. Не следует вводить на следующий день дополнительную или увеличенную дозу препарата Мелитид для компенсации пропущенной дозы.
В случае перерыва в терапии, если с момента введения последней дозы препарата прошло более 3 суток, начинать лечение вновь следует с дозы 0,6 мг 1 раз в сутки для смягчения любых возможных нежелательных реакций со стороны ЖКТ. После повторного начала лечения дозу препарата Мелитид следует титровать по рекомендации лечащего врача.

В 1 мл препарата содержится:
Действующее вещество: лираглутид 6 мг (в 1 предварительно заполненной шприц-ручке объемом 3 мл содержится 18 мг лираглутида);
Вспомогательные вещества: пропиленгликоль, натрия гидрофосфата дигидрат, фенол, хлористоводородной кислоты раствор 0,2М или натрия гидроксидв раствор 1М (для коррекции рН), вода для инъекций.

Описание
Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или слегка желтая жидкость.

Гипогликемическое средство - аналог глюканоподобного пептида-1 (ГПП-1)

Лираглутид представляет собой аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма E.coli, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который, в свою очередь, связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам подкожно 1 раз в сутки.
Длительный период полувыведения препарата из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП).
Лираглутид взаимодействует с рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Тем самым под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреция инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время, под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, при низкой концентрации глюкозы крови лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона.
Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии. ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.
В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.
Рецепторы ГПП-1 представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. Исследования с участием людей и на животных показали, что активация лираглутидом рецепторов ГПП-1 может оказывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты, в том числе уменьшать воспаление. Исследования на животных показали, что лираглутид замедляет развитие атеросклероза.
Исследования на экспериментальных животных моделях с преддиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета (СД). Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает гибель бета-клеток (апоптоз), индуцируемую цитокинами и свободными жирными кислотами.
In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток поджелудочной железы у экспериментальных животных моделей с СД. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.
Препарат Мелитид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).
Глюкозозависимая секреция инсулина
При возрастании концентрации глюкозы в плазме препарат Мелитид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы препарата Мелитид пациентам с СД2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых добровольцев.
В ходе фармакодинамических исследований лираглутид улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с СД2, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток.
Клинические исследования продолжительностью до 52 недель показали, что терапия лираглутидом привела к улучшению функции бета-клеток поджелудочной железы.
Секреция глюкагона
Препарат Мелитид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Препарат Мелитид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы в крови. Кроме того, на фоне применения препарата Мелитид наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.
Опорожнение желудка
Препарат Мелитид вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, что приводит к снижению скорости поступления постпрандиальной глюкозы (ППГ) в кровь.
Влияние на массу тела и расход энергии
Применение лираглутида у пациентов с повышенной массой тела в долгосрочных клинических исследованиях лираглутида приводило к значительному снижению массы тела. Сканирование тела показало, что снижение массы тела произошло, в первую очередь, из-за уменьшения жировой ткани у пациентов. Снижение массы тела объясняется тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.
Электрофизиология сердца (ЭФс)
Действие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцировало удлинения скорректированного интервала QT.
Клиническая эффективность и безопасность
Оценка влияния лираглутида на гликемический контроль осуществлялась в 5 двойных слепых, контролируемых клинических исследованиях. В эти исследования были рандомизированы 3992 взрослых пациента с СД2 (из 3978 пациентов, получавших терапию СД2, 2501 - получали терапию лираглутидом). Терапия лираглутидом вызвала клинически значимое улучшение показателей гликированного гемоглобина (HbA1c), концентраций глюкозы плазмы натощак (ГПН) и ППГ.
Гликемический контроль
У пациентов с HbA1c выше 9,5% в исходной точке исследований данный показатель снизился на 2,1% на фоне монотерапии лираглутидом, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения лираглутида, средний показатель HbA1c снизился на 1,1 - 2,5%.
У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии лираглутидом и метформином, добавление базального инсулина обеспечило снижение показателя HbA1c от исходного значения на 1,1%. Лираглутид в течение 26-недельной комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) привел к устойчивому снижению показателя HbA1c в диапазоне от 1,1% до 1,5%.
В тех же исследованиях после 26 недель терапии изменения показателя HbA1c составили от -0,4% до -1,1% в группах активного препарата сравнения и от -0,5% до -0,2% в группах плацебо.
Доля пациентов, достигших снижения показателя HbA1c.
На фоне монотерапии лираглутидом доля пациентов, достигших показателя HbA1c < 7%, составила 51%. При применении лираглутида в сочетании с одним или несколькими ПГГП доля пациентов, достигших показателя HbA1c < 6,5%, составила от 42% до 54%.
В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии лираглутидом 1,8 мг и метформином, доля пациентов, достигших целевого показателя HbA1c (< 7% и < 6,5%) после добавления базального инсулина, составила 43% и 17% соответственно.
Во всех 26-недельных исследованиях комбинированного применения лираглутида удалось достичь показателя HbA1c < 7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в качестве дополнения к инсулину и/или ПГГП у пациентов с СД2 и нарушением функции почек средней степени тяжести через 26 недель лираглутид 1,8 мг снижал показатель HbA1c на 1,05% против 0,38% у пациентов, получавших плацебо.
Доля пациентов, достигших показателя HbA1c меньше 7% при применении лираглутида составила 52,8% против 19,5% при применении плацебо. У пациентов, получавших лираглутид, было отмечено снижение массы тела на 2,41 кг против 1,09 кг у пациентов, получавших плацебо.
Риск развития эпизодов гипогликемии между двумя группами терапии был сопоставим. Профиль безопасности лираглутида был, в целом, аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях лираглутида.
Концентрация глюкозы плазмы натощак
Концентрация ГПН снизилась на 13-43,5 мг/дл (0,72-2,42 ммоль/л) на фоне применения лираглутида как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя ПГГП. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель терапии.
Постпрандиальный уровень гликемии
При применении лираглутида наблюдалось снижение концентрации ППГ после каждого из трех ежедневных приемов пищи на 31-49 мг/дл (1,68-2,71 ммоль/л).
Масса тела
52-недельная монотерапия лираглутидом ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.
На протяжении всего периода клинических исследований устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением лираглутида в комбинации с ПГГП.
Снижение массы тела у пациентов, получавших лираглутид в комбинации с метформином, также продолжалось после добавления базального инсулина.
Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ). Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию лираглутидом, независимо от того, испытывали они или нет нежелательную реакцию в виде тошноты.
Монотерапия лираглутидом в течение 52 недель привела к уменьшению среднего объема талии на 3,0-3,6 см.
Лираглутид в комбинации с метформином снизил объем висцерального жира на 13-17%.
Неалкогольный стеатогепатоз
Лираглутид уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с СД2.
Иммуногенность
При применении лираглутида в среднем у 8,6% пациентов отмечалось образование антител к лираглутиду. Образование антител не приводило к снижению эффективности лираглутида.
Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему
В ретроспективном анализе серьезных сердечно-сосудистых событий (СССС) (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода) по данным всех долгосрочных исследований и исследований средней продолжительности II и III фазы было продемонстрировано отсутствие увеличения риска развития СССС.
В рамках многоцентрового, плацебо-контролируемого, двойного слепого клинического исследования лираглутид значительно снижал риск развития СССС по сравнению с плацебо. Относительный риск (ОР) развития СССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно­-сосудистых событий.
Лираглутид также существенно снижал риск развития расширенных СССС (первичное СССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляция миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо, а также снижал риск развития прочих вторичных конечных точек.
При применении лираглутида по сравнению с плацебо наблюдалось устойчивое снижение HbA1c через 36 месяцев по сравнению с исходным показателем. У инсулин-наивных в начале исследования пациентов необходимость интенсификации терапии инсулином сократилась на 48 % при применении лираглутида по сравнению с плацебо (ОР 0,52). При применении лираглутида по сравнению с плацебо наблюдалось устойчивое снижение массы тела через 36 месяцев по сравнению с исходным значением. Характер нежелательных явлений был, в целом, сопоставим с характером явлений, наблюдавшихся в ходе завершенных клинических исследований лираглутида, применявшегося для СД2.
Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС)
Долгосрочные клинические исследования показали, что лираглутид снижает показатели систолического АД в среднем на 2,3-6,7 мм рт.ст. в первые две недели терапии. Лираглутид снижал количество случаев развития метаболического синдрома, согласно определению - III Экспертной группы по лечению взрослых (the Adult Treatment Panel III, ATPIII). Снижение систолического АД происходило до снижения массы тела.
В исследованиях отмечалось снижение систолического АД при применении лираглутида по сравнению с плацебо, при этом диастолическое АЛ через 36 месяцев снижалось в меньшей степени при приеме лираглутида по равнению с плацебо. В ходе долгосрочных клинических исследований при применении лираглутида среднее увеличение ЧСС от исходного значения составило от 2 до 3 ударов в минуту. Не было выявлено отдаленного клинического влияния повышенной ЧСС на риск сердечно-сосудистых событий.
Оценка влияния на микроциркуляторное русло
В ходе исследований оценка микроциркуляторных событий включала оценку нефропатии и ретинопатии. При анализе времени, прошедшего до появления первого микроциркуляторного события, при введении лираглутида по сравнению с плацебо ОР составил 0,84. ОР при введении лираглутида по сравнению с плацебо составил 0,78 при анализе времени до первого появления нефропатии и 1,15 - до первого появления ретинопатии.
Соотношение между схемами терапии по изменению содержания альбумина/креатинина в моче по сравнению с исходной величиной через 36 месяцев составило 0,81.
Дети и подростки
В двойном слепом исследовании по сравнению эффективности и безопасности лираглутида в дозе 1,8 мг и плацебо в качестве дополнения к метформину ± инсулин у подростков и детей в возрасте 10 лет и старше с СД2 лираглутид был эффективнее плацебо в снижении показателя HbA1c через 26 недель (1,06% [-1,65, 0,46]). Разница между видами терапии для показателя HbA1c составила 1,3% после дополнительных 26 недель открытой продолженной фазы, подтверждая стойкий гликемический контроль при терапии лираглутидом.
Профиль эффективности и безопасности лираглутида был сравним с наблюдавшимся во взрослой популяции, применявшей лираглутид.
На основании адекватного гликемического контроля или переносимости 30 % пациентов исследования продолжали получать дозу 0,6 мг и 70% пациентов исследования продолжали терапию в дозе 1,2 мг и 1,8 мг.

Фармакокинетика
Абсорбция
Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации в плазме - 8-12 часов после введения дозы препарата.
Максимальная концентрация (Сmах) лираглутида в плазме после подкожной инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л.
При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме (AUCt/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрииндивидуальный коэффициент вариации площади под кривой «концентрация-время» AUC составляет 11%.
Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55%.
Распределение
Кажущийся объем распределения лираглутида в тканях после подкожного введения составляет 11 - 17 л. Средний объем распределения лираглутида после внутривенного введения составляет 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).
Метаболизм
На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [3Н]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤ 9% и ≤ 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфичного органа в качестве пути выведения.
Выведение
После введения дозы [3Н]-лираглутида, неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 8-6 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита.
Средний клиренс из организма после подкожного введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным периодом полувыведения примерно 13 часов.
Особые группа пациентов
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Пол
Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола. Популяционный фармакокинетический анализ (ФК) данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лирагдутида.
Этническая принадлежность
Не требуется коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности. Популяционный ФК анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствуют о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Ожирение
Популяционный ФК анализ данных свидетельствуют о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида
Печеночная недостаточность
Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью от легкой (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания 5-6 баллов) до тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания > 9 баллов). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13-23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени в сравнении со здоровыми добровольцами.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены пациенты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (оценка клиренса креатинина (КК) 50-80 мл/мин) до тяжелой (оценка КК < 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лиаглутида.
Дети и подростки
Фармакокинетические свойства оценивались в клинических исследованиях с участием детей и подростков с СД2 в возрасте 10 лет и старше. Экспозиция лираглутида у подростков и детей была сравнимой с наблюдаемой во взрослой популяции.

• Гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия 2 типа;
• сахарный диабет 1 типа (СД1); диабетический кетоацидоз.
  В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности лираглутида, применение препарата Мелитид противопоказано при следующих состояниях/заболеваниях:
• беременность и период грудного вскармливания;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация));
• воспалительные заболевания кишечника;
• диабетический гастропарез;
• детский возраст до 10 лет.
  Не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

С осторожностью
В связи с ограниченными клиническими данными препарат Мелитид следует применять с соблюдением мер предосторожности у пациентов с заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе (см. Особые указания).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP), зарегистрированными в клинических исследованиях лираглутида, были нарушения со стороны ЖКТ (очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, запор, боль в животе, диспепсия); часто наблюдались головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. HP со стороны ЖКТ могут возникать чаще в начале терапии лираглутидом, после нескольких дней или недель применения степень их выраженности обычно уменьшается. При применении лираглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины часто и очень часто регистрировалась гипогликемия. На фоне такой комбинации также чаще отмечались эпизоды гипогликемии тяжелой степени.
Ниже представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе исследований для взрослых пациентов. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов МеdDRА и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1 000 до <1/100); редко (>1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000).
Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.
Нарушения метаболизма и питания: часто - гипогликемия*; нечасто – дегидратация.
Психические нарушения: часто - бессонница**.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто – дисгевзия.
Нарушение со стороны сердца: нечасто – тахикардия.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – тошнота, рвота, диарея, запор; часто - сухость во рту, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в верхних отделах живота, метеоризм, отрыжка, вздутие живота ; нечасто - панкреатит***, задержка опорожнения желудка****.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - холелитиаз***; нечасто - холецистит***.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – крапивница.
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - реакции в месте инъекции, астения, утомляемость; нечасто – недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности липазы, повышение активности амилазы.
Гипогликемия (на основании отмеченных пациентами симптомов и не подтвержденная измерениями концентрации глюкозы крови), отмеченная у пациентов без СД2, получавших лираглутид в сочетании с диетой и физическими нагрузками. Подробную информацию см. в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций»;* Бессонницу отмечали во время первых 3-х месяцев терапии; *** См. раздел «Особые указания»;**** В соответствии с фазами 2, 3а и 3b контролируемого клинического исследования.
Описание отдельных нежелательных реакций:
Гипогликемия у пациентов без СД2:
В КИ с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без СД2, получавших терапию лираглутидом в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжелых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1,6 % пациентов, получавших лираглутид, и 1,1 % пациентов, получавших плацебо; однако эти случаи не были подтверждены измерениями концентрации глюкозы крови. В большинстве случаев отмечалась легкая гипогликемия.
Гипогликемия у пациентов с СД2:
В КИ с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД2, получавших терапию лираглутидом в сочетании с диетой и физическими нагрузками, случаи тяжелой гипогликемии (требующие оказания помощи третьим лицом) были отмечены у 0,7 % пациентов, получавших лираглутид, и только у пациентов, одновременно получавших терапию производными сульфонилмочевины. Также в этой группе пациентов подтвержденная гипогликемия была отмечена у 43,6 % пациентов, получавших лираглутид, и 27,3 % пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших одновременно препарат сульфонилмочевины, подтвержденная гипогликемия была отмечена у 15,7 % пациентов, получавших лираглутид, и у 7,6 % пациентов, получавших плацебо (концентрация глюкозы < 3,9 ммоль/л в сочетании с симптомами).
Гипогликемия у пациентов с СД2, получающих инсулин:
В КИ с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением с СД2 типа, получавших терапию инсулином и лираглутидом в сочетании с диетой и физическими нагрузками и до двух пероральных гипогликемических препаратов, тяжелая гипогликемия (требующая оказания помощи третьим лицом) была отмечена у 1,5 % пациентов, получавших терапию лираглутидом. В данном исследовании подтвержденная гипогликемия (определяемая как уровень глюкозы в плазме < 3,9 ммоль/л, сопровождаемая симптомами) была зарегистрирована у 47,2 % пациентов, получавших терапию лираглутидом, и у 51,8 % пациентов, получавших плацебо. Сообщалось о подтвержденных гипогликемических эпизодах среди пациентов, одновременно получавших производные сульфонилмочевины, у 60,9 % пациентов, получавших терапию лираглутидом, и у 60,0 % пациентов, получавших плацебо.
Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта:
Большинство реакций со стороны ЖКТ были легкой или средней степени тяжести, преходящими и, в большинстве случаев, не приводили к прекращению терапии. Реакции обычно возникали в первые недели терапии, и их проявления постепенно уменьшались в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии. У пациентов в возрасте > 65 лет могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии лираглутидом. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин) могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии лираглутидом.
Острая почечная недостаточность:
У пациентов на терапии агонистом рецепторов ГПП-1 отмечались случаи острой почечной недостаточности. Большинство зарегистрированных случаев произошло у пациентов, которые испытывали тошноту, рвоту или диарею, приводившую к уменьшению объема циркулирующей крови.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Сообщалось о возникновении холангита и холестатической желтухи.
Аллергические реакции:
В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении нескольких случаев анафилактических реакций с такими симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка или периферические отеки. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни. При подозрении на анафилактическую реакцию необходимо отменить терапию лираглутидом и не возобновлять лечение (см. раздел «Противопоказания»).
Реакции в месте введения:
Сообщалось о реакциях в месте введения у пациентов, получавших лираглутид. Эти реакции, как правило, были легкой степени, носили транзиторный характер и в большинстве случаев исчезали при продолжении терапии.
Тахикардия:
В КИ тахикардия была отмечена у 0,6 % пациентов, получавших лираглутид, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести. Реакции были единичными и в большинстве случаев проходили при продолжении терапии лираглутидом.
Дети и подростки:
В КИ, проведенном с участием подростков с ожирением в возрасте от 12 до 18 лет, 125 пациентов получали терапию лираглутидом в течение 56 недель. В целом, частота развития, тип и степень тяжести нежелательных реакций у подростков с ожирением были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Рвота у подростков возникала в два раза чаще по сравнению со взрослыми пациентами.
Количество пациентов, сообщивших хотя бы об одном эпизоде клинически значимой гипогликемии, было выше в группе терапии лираглутидом (1,6 %) по сравнению с плацебо (0,8 %). Эпизодов тяжелой гипогликемии в ходе исследования выявлено не было.

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки с увеличением дозы до превышающей рекомендованную дозу в 40 раз (72 мг).
Сообщалось о случаях тяжелой тошноты, рвоты, диареи и тяжелой гипогликемии.
В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Пациента следует наблюдать на предмет клинических признаков обезвоживания и контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro
Лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.
Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo
Небольшая задержка в опорожнении желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется. У нескольких пациентов, получавших лечение лираглутидом, отмечалось как минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с лираглутидом.
Варфарин и другие производные кумарина
Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения лираглутидом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг Международного нормализованного отношения (MHO).
Парацетамол
Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови tmax увеличилось на 15 минут.
При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.
Аторвастатин
Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне использования лираглутида не вызывает изменения системной экспозиции. Таким образом, на фоне применения лираглутида коррекция дозы аторвастатина не требуется.
Cmax аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение tmax в плазме на фоне применения лираглутида увеличилось с 1 до 3 часов.
Гризеофульвин
Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменения системной экспозиции. Cmax гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение tmax в плазме не изменилось. Коррекция дозы гризеофульвина и других лекарственных средств, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.
Дигоксин
При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение площади под кривой AUC дигоксина на 16%; Cmax дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение tmax дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина на фоне приема лираглутида не требуется.
Лизиноприл
Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения лираглутида привело к уменьшению площади под кривой AUC лизиноприла на 15%; Cmax лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение tmax лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы лизиноприла на фоне приема лираглутида не требуется.
Пероральные контрацептивы
Cmax этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12% и 13%, соответственно. Применение обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением tmax этих лекарственных средств на 1,5 часа. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих лекарственных средств на фоне терапии лираглутидом не изменяется.
Инсулин
Не было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия лираглутида с инсулином при однократном применении инсулина в дозе 0,5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1,8 мг у пациентов с СД2.
Дети и подростки
Исследования взаимодействия были проведены только с участием взрослых.
Фармацевтическая несовместимость
Препарат Мелитид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с инфузионными растворами, в связи с возможной деградацией лираглутида.

Применение препарата Мелитид противопоказано у пациентов с СД1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Препарат Мелитид не заменяет инсулин.
Отсутствует опыт применения препарата Мелитид у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией ХСН NYHA. Применение препарата Мелитид у таких пациентов противопоказано.
Опыт применения препарата Мелитид у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение препарата Мелитид в данных группах пациентов противопоказано, т.к. ассоциируется с развитием преходящих HP со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.
Возможен риск развития аспирации или аспирационной пневмонии при применении лираглутида у пациентов при проведении оперативных вмешательств под обшей анестезией или глубокой седацией из-за задержки опорожнения желудка и присутствия остаточного желудочного содержимого.
Острый панкреатит
Применение агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита.
При подозрении на панкреатит терапия лираглутидом должна быть немедленно прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию лираглутидом возобновлять не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы н является прогностическим фактором развития острого панкреатита.
Имеются ограниченные данные по применению лираглутида у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении лираглутида. В связи с этим препарат Мелитид у таких пациентов следует применять с осторожностью.
Заболевания щитовидной железы
В ходе клинических исследований лираглутида у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о HP со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы, в связи с этим препарат Мелитид у таких пациентов следует применять с осторожностью.
В пострегистрационном периоде наблюдения у пациентов, получавших терапию лираглутидом, были зарегистрированы случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).
При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.
Гипогликемия
Пациенты, получающие лираглутид в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, имеют повышенный риск развития гипогликемии. Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины или инсулина.
Дегидратация
В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, получавших терапию лираглутидом. Пациенты, получающие препарат Мелитид, должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с HP со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.

Беременность и лактация
Беременность
Применение препарата Мелитид во время беременности противопоказано.
Клинических данных об эффективности и безопасности применения лираглутида у беременных нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность лираглутида. Потенциальный риск для человека неизвестен.
В случае планирования беременности или дигностировании беременности на фоне терапии лираглутидом, применение препарата Мелитид следует прекратить и перевести пациентку на инсулинотерапию.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко у человека. Доклинические исследования на животных показали, что лираглутид проникает в молоко лактирующих животных в небольших количествах. В связи с отсутствие данных по эффективности и безопасности лираглутида применение препарата Мелитид в период грудного вскармливания противопоказано.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Исследований о влиянии лираглутида на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на способность управления транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Мелитид в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Раствор для подкожного введения
По 3 мл в картриджи бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса с плунжерами резиновыми из бромбутилкаучука, укупоренные колпачками алюминиевыми с прокладками резиновыми из бромбутилкаучука.
Картридж помещают в держатель для картриджей из полипропилена с нанесенной шкалой объемов. Картридж вместе с держателем помещают в мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. На каждую мультидозовую одноразовую шприц- ручку для многократных инъекций наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 1 предварительно заполненной мультидозовой одноразовой шприц-ручке для многократных инъекций вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. На пачку может быть нанесена голограмма производителя в качестве этикетки первого вскрытия.
Каждая предварительно заполненная мультидозовая одноразовая шприц-ручка (3 мл) для многократных инъекций содержит 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг лираглутида.

При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
После начала использования хранить шприц-ручку в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С не более 1 месяца.
Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.
Препарат Мелитид следует предохранять от воздействия избыточного тепла и света.

Срок годности 2 года.
Не применять по истечении срока, указанного на этикетке шприц-ручки и упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту