Онкотрон концентрат для приготовления раствора для инфузий 2мг/мл флакон 10мл

• метастатический рак молочной железы
• неходжкинские лимфомы
• острый миелоидный лейкоз
• в составе ремиссионно-индукционной терапии бластного криза при хроническом миелоидном лейкозе
• в комбинации с глюкокортикостероидами для временного облегчения боли при распространенном кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Митоксантрон входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводят в/в медленно, в течение не менее чем 5 мин или в/в капельно в течение 15-30 мин. Предпочтительнее вводить Онкотрон в трубку инфузионной системы медленно на фоне быстрой инфузии 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Интратекальное, внутриартериальное, в/м, п/к введение препарата запрещено

Максимальная суммарная доза Онкотрона – 200 мг/м2 поверхности тела.

При раке молочной железы, неходжкинской лимфоме, раке печени и раке яичников в монотерапии Онкотрон применяют в дозе 14 мг/м2 1 раз в 3 недели. У пациентов, ранее получавших химиотерапию, а также при сочетании с другими противоопухолевыми средствами дозу препарата уменьшают до 10-12 мг/м2. При повторных курсах дозы Онкотрона подбирают с учетом степени выраженности и длительности угнетения костномозгового кроветворения.

В случае снижения числа нейтрофилов при предыдущих курсах <1500 и/или тромбоцитов 50 000 клеток/мкл крови доза Онкотрона снижается на 2 мг/м2 при снижении числа нейтрофилов <1000 и/или тромбоцитов <25 000 клеток/мкл крови последующие дозы Онкотрона снижаются на 4 мг/м2.

При лечении острого нелимфобластного лейкоза у взрослых для индукции ремиссии Онкотрон назначают в дозе 10-12 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней до суммарной дозы 50-60 мг/м2. Возможно использование высоких доз Онкотрона 14 мг/м2 и более ежедневно в течение 3-х сут.

Для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы Онкотрон назначают в дозе 12-14 мг/м2 1 раз в 21 сут в сочетании с ежедневным приемом низких доз глюкокортикостероидов (преднизолон) 10 мг/сут или гидрокортизон 40 мг/сут).

При внутриплевральной инсталляции, при метастазах в плевру (при раке молочной железы и неходжкинских лимфомах) рекомендуемая разовая доза составляет 20-30 мг.

Для внутриплевральной инсталляции Онкотрон разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Перед началом терапии эвакуируют, по мере возможности, плевральный экссудат. Онкотрон, разведенный в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида, согревают до температуры тела и вводят медленно в течение 5-10 мин, без применения усилий. Период задержки первой дозы Онкотрона в плевральной полости составляет 48 ч. На протяжении этого периода пациенты должны двигаться, чтобы обеспечить оптимальное внутриплевральное распределение препарата. После окончания указанного времени (48 ч) проводится повторное дренирование плевральной полости. Если количество выпота составит менее 200 мл, то 1-й цикл лечения прекращается. При количестве выпота, превышающем 200 мл, назначается повторная инсталляция 30 мг Онкотрона. Перед проведением повторной инсталляции препарата необходим контроль гематологических показателей. 2-я доза Онкотрона может оставаться в плевральной полости. Максимальная доза для 1-го цикла лечения составляет 60 мг. Если количество нейтрофилов и тромбоцитов находится в пределах нормы, внутриплевральную инсталляцию можно повторить через 4 недели. На протяжении 4 недель до и 4 недель после внутриплеврального введения Онкотрона следует избегать системной терапии цитостатическими средствами.

1 мл концентрата содержит:

Действующее вещество:
митоксантрона гидрохлорид 2,328 мг (эквивалентно 2,000 мг митоксантрона)

Вспомогательные вещества:
натрия хлорид, натрия ацетат, уксусная кислота ледяная, вода для инъекций

Противоопухолевые средства; цитотоксические антибиотики и родственные соединения; антрациклины и родственные соединения.

Фармакодинамика

Механизм действия

Митоксантрон – ДНК-реактивный агент, который встраивается в молекулу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) посредством водородных связей, что приводит к перекрестным связям и разрыву цепей ДНК. Митоксантрон способен также встраиваться в молекулу рибонуклеиновой кислоты (РНК), кроме того он является сильным ингибитором топоизомеразы II – фермента, отвечающего за расщепление цепей ДНК и исправление повреждений. Обладает цитолитическим эффектом как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие культивируемые клетки человека, что указывает на отсутствие специфичности по отношению к фазе клеточного цикла и на проявление активности против быстро пролиферирующих и медленнорастущих новообразований. Митоксантрон блокирует клеточный цикл в G2-фазе, что приводит к увеличению синтеза клеточной РНК и полиплоидии.

Было показано, что митоксантрон in vitro ингибирует пролиферацию В-клеток, Т-клеток и макрофагов и ослабляет презентацию антигена, а также секрецию гамма-интерферона, фактора некроза опухоли и интерлейкина 2.

Фармакодинамические эффекты

Митоксантрон – синтетическое производное антрацендиона с установленной цитотоксической и антинеопластической активностью. Сообщалось о его терапевтическом эффекте при лечении многочисленных злокачественных опухолей.

• содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза);
• период лактации;
• беременность;
• повышенная чувствительность к митоксантрону или любым другим составным частям препарата.

С осторожностью применяют Онкотрон у пациентов с заболеванием сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, с выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), с заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз) и у пациентов, ранее получавших антрациклины.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (обычно на 6-15 день, восстановление на 21 день), нейтропения. тромбоцитопения, эритроцитопения; редко - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, снижение аппетита, диарея, боли в брюшной полости, запор, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ, тахикардия, аритмии, ишемия миокарда, снижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность, может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м2.

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициального пневмонита.

Аллергические реакции: кожный зуд. сыпь, крапивница, одышка, снижение АД, анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок).

Местные реакции: флебит, при экстравазации - эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводился препарат и окружающих их тканей.

Прочие: алопеция, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика, боль в спине, головная боль, нарушение менструального цикла, аменорея; редко - голубое окрашивание кожи и ногтей; очень редко - дистрофия ногтей и обратимое голубое окрашивание склер, вторичные инфекции, гиперурикемия, гиперкреатининемия.

Симптомы: усиление, в первую очередь, миелотоксичности и вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: применение диализа не эффективно. В случае передозировки следует установить тщательный контроль за пациентом и, при необходимости, проводить симптоматическую терапию. Специфический антидот для митоксантрона неизвестен.

Совместное применение митоксантрона с препаратами, обладающими потенциальной кардиотоксической активностью (например, антрациклины), увеличивает риск кардиотоксичности.

Ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрон, при применении совместно с другими противоопухолевыми агентами и/или радиотерапией вызывают развитие острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

Митоксантрон приводит к развитию миелосупрессии, являющейся продолжением его фармакологического действия. Миелосупрессия может усиливаться при комбинированной химиотерапии с другими миелосупрессорами, например, при лечении рака молочной железы. Комбинация митоксантрона с другими иммунодепрессантами может увеличить риск развития чрезмерной иммунодепрессии и лимфопролиферативного синдрома.

Иммунизация вирусными вакцинами (например, вакцинация против желтой лихорадки) увеличивает риск возникновения инфекций и других побочных реакций, таких как: прогрессирующая вакциния и генерализованная вакциния, у пациентов с ослабленным иммунитетом, например, вследствие лечения митоксантроном. В связи с этим, живые вирусные вакцины не следует использовать во время терапии. Рекомендуется с осторожностью использовать живые вирусные вакцины после прекращения химиотерапии и не раньше, чем через 3 месяца после введения последней дозы химиопрепарата.

Совместное применение антагонистов витамина К и цитотоксических агентов может приводить к увеличению риска развития кровотечений.

У пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию, необходимо контролировать протромбиновый индекс и МНО (международное нормализованное отношение) при назначении лечения митоксантроном и при его отмене, а также оценивать эти показатели более часто при совместной терапии. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для достижения необходимого антикоагулянтного эффекта.

Показано, что митоксантрон является субстратом для переносчика белка устойчивости рака молочной железы (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) in vitro.

Ингибиторы переносчика BCRP (например, элтромбопаг, гефитиниб) могут увеличивать биодоступность. В фармакокинетических исследованиях у детей с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом, совместное применение с циклоспорином приводило к снижению клиренса митоксантрона на 42%.

Индукторы переносчика BCRP потенциально могут ослаблять действие митоксантрона.

Митоксантрон и его метаболиты выделяются с желчью и мочой, но не известно, являются ли пути метаболизма и выделения насыщаемыми, могут ли они быть ингибированы или индуцированы, или митоксантрон и его метаболиты подвергаются кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот.

Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением обязательно проводится полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м2 определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением препарата.

Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца. Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м2, однако, токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах препарата.

Т.к. у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит, рекомендуется проводить профилактические меры.

При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия, как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.

В случае экстравазации необходимо прекратить введение препарата и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелых инфекций, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 6 месяцев после его отмены следует использовать надежные методы контрацепции.

Следует избегать контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу, в случае контакта с препаратом, необходимо тщательно промыть теплой водой.

При необходимости неразбавленный раствор Онкотрона (при асептическом заборе препарата из флакона) можно использовать по частям в течение 7 дней при условии хранения его при температуре не выше 25°С.

После разбавления раствор Онкотрона следует использовать в течение 4 дней (асептические условия забора, хранение при температуре 4-25°С), спустя 96 ч неиспользованный препарат применять не следует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, жидкость темно-синего цвета.

При температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 3 года. Не использовать по истечении срока годности.
Препарат отпускается по рецепту.