Гемцитабин медак лиофилизат для инфузий 1,0г фл. №1

• -местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;
• нерезектабельный, местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
• местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры);
• местно-распространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов;
• местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
• местно-распространенный или метастатический рак шейки матки.
  Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Приводимые ниже рекомендованные дозы могут быть скорректированы начиная со следую­щего цикла терапии или в течение цикла на основании оценки токсичности.

Немелкоклеточный рак легкого(местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии

Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28- дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла после инфузии гем­цитабина на фоне гипергидратации.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 -й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расче­та AUC (площадь под кривой "концентрация-время") 5,0 мг/мл/мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местиорецидивирующий или метастати­ческий)

Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при про­грессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включаю­щей ашращпстины, при отсутствии противопоказаний к ним.

Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 ч в 1-й день каждого 21-дневного цикла с по­следующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1,5 х 109/л.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатиче­ский и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу по­сле инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м2 наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, ре­зистентный к производным платины)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каж­дого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином, который вводится сразу после инфузии гемцитабина из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последу­ющим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки

Комбинированная терапия

При местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации перед введением гемцитабина.

При местнораспространённом раке при одновременной химиолучевой терапии (неоадъювантно) гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/м2, непосредственно после введения цисплатина в дозе 40 мг/м2.

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемци­табин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла терапии: независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать число тромбоцитов и гранулоцитов в крови.

Условием начала лечения является абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,5 х 109/л и количество тромбоцитов не менее 100 х 109/л.

Во время иикла терапии: в случае развития гематологической токсичности во время про­ведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено.

Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества гранулоцитов как минимум до 1,5 х 109/л и тромбоцитов до 100 х 109/л.

Последующие циклы терапии: доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьше­на на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение абсолютного числа гранулоцитов < 0,5 х 109/л, продолжающееся более 5 дней,
• снижение абсолютного числа гранулоцитов < 0,1 х 109/л, продолжающееся более 3 дней,
• фебрильная нейтропения,
• снижение числа тромбоцитов <25 х 109/л,
• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности

Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек.

Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависи­мости от степени проявления токсичности у пациента.

В случае тяжелой (3 или 4 сте­пень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, тера­пию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозы в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.

Данные по коррекции дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела, применяемых в комби­нированной терапии с гемцитабином, приведены в Резюме характеристик этих препаратов.

1 фл.
гемцитабина гидрохлорид 1138.5 мг,
 что соответствует содержанию гемцитабина 1000 мг
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетата тригидрат, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота.

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и Gl/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптоз).

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).

Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан: беременность и период кормления грудью.

Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью при нарушении функции печени, при метастатическом поражении печени, гепатите. Во время лечения необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции печени. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью при нарушении функции почек. Во время лечения необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще чем в единичных случаях, перечислены в со­ответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции; нечасто - сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - тромботическая микроангиопатия; очень редко - тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия.

Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рво­та, повышение активности "печеночных" ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT), алантнаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто - диарея, стоматит, язвен­ное поражение слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билиру­бина в сыворотке крови; нечасто - гепатотоксичность тяжелой степени выраженности, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); очень редко - ишемический ко­лит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия лег­кой степени выраженности, гематурия; нечасто - почечная недостаточность; редко - по­вышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолити­ко-уремическом синдроме.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергические кожные высыпания легкой степени выраженности, сопровождающиеся зудом, алопеция (обычно минимальная потеря волос); часто - кожный зуд, повышенная потливость; редко - язвы, образование везикул, шелушение кожи, реакции со стороны кожи тяжелой степени вы­раженности, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко - токси­ческий эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; редко - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердечная недостаточность, аритмия (преиму­щественно суправентрикулярная); редко - инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - отеки, периферические отеки; редко - снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; очень редко - синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, сонливость; нечасто - нарушение мозгового кровообращения; очень редко: - синдром задней обрати­мой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром. Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость; часто - повышение температуры тела, астения, озноб; редко - реакции в месте введения, преимущественно легкой степени выраженности.

Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко.

Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. "Взаимодействие с другими видами тера­пии").

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 5,7%, тромбоцитопения 5,3%, нейтропения 31,3%.

Негематологическая токсичность: фебрильная нсйтропения 4,6%, повышенная утом­ляемость 5,7%, диарея 3,1%, моторная нейропатия 2,3%, сенсорная нейропатия 5,3%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 1,1%, тромбоцитопения 0,4%, нейтропения 17,2% (нейтропения IV степени продолжительностью более 7 дней была зарегистриро­вана у 12,6% пациентов).

Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения 0,4%, повышенная утом­ляемость 0,8%, моторная нейропатия 0,4 %, сенсорная нейропатия 0,4%.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 24%, тромбоцитопения 29%.

Негематологическая токсичность: тошнота и рвота 22%, диарея 3%, инфекция 2%, стоматит 1%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 4%, тромбоцитопения 29%.

Негематологическая токсичность: инфекция 1%.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 22,3%, нейтропения 41,7%, тромбоцитопе­ния 30,3%, лейкопения 48%.

Негематологическая токсичность: кровотечение 1,8%, фебрильная нейтропения 1,1%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 5,1%, нейтропения 28,6%, тромбоцитопения 4,6%, лейкопения 5,1%.

Негематологическая токсичность: инфекция без нейтропении 0,6%.

Симптомы: миелосупрессия, парестезия, выраженная кожная сыпь.

При введении гемцитабина в дозах до 5700 мг/м2 внутривенно капельно за 30 минут каж­дые 2 недели признаков передозировки не наблюдалось.

Антидот для гемцитабина неизвестен.

При подозрении на передозировку гемцитабина следует контролировать показатели крови и при необходимости назначить симптоматическую терапию.

Специфических исследований взаимодействий гемцитабина нс проводилось.

Взаимодействие с другими видами терапии

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина ши с интерва­лом < 7 дней): токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитаби­на и частоту его введения, дозу облучения, методику лучевой терапии, характер облучае­мой ткани и ее объем.

Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого по­лучали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 на протяжении 6 последовательных недель в сочета­нии с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значи­тельная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучаемых тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см3).

В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и позволяет обеспечить предсказу­емый профиль токсичности.

Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкокле­точным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м2 4 раза) и цисплатина (80 мг/м2 2 раза) на протяжении 6 недель.

Последовательная лучевая терапия (перерыв > 7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключе­нием поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато после разрешения всех острых лучевых реак­ций, но не ранее чем через 7 дней после облучения.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).

Другие виды взаимодействия

Из-за риска системных, возможно летальных осложнений, особенно у пациентов со сниженным иммунным статусом, не рекомендуется применять совместно с гемцитаби­ном вакцину желтой лихорадки и другие живые аттенюированные вакцины.

Несовместимость

Нельзя смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами и растворителями за исключением указанных в разделе "Рекомендации по приготовлению раствора для инфу­зий".

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Увеличение длительности инфузии и частоты введения препарата приводит к увеличению токсичности.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что проявляется в виде лейкопе­нии, тромбоцитопении и анемии.

Перед каждым введешюм гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоци­тов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Обычно подавление функции костного мозга носит кратковременный характер, не требует снижения дозы и редко приводит к необходимости прерывания лечения. Показатели периферической крови могут продолжать ухудшаться после прерывания терапии гемцитабином.

У пациентов с нарушенной функцией кроветворения лечение следует начинать с осторожностью.

При применении гемцитабина в комбинации с дру­гими противоопухолевыми химиопрепаратами необходимо учитывать риск кумулятив­ного подавления функции костного мозга.

Недостаточность функции печени и почек

Необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек и пе­чени (включая вирологические тесты).

У пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушением функции почек гемци­табин следует применять с осторожностью ввиду отсутствия четких рекомендаций по дозированию препарата у пациентов этих групп.

Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.

У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемо­литико-уремического синдрома (ГУС). При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение концентрации гемоглоби­на с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации били­рубина, креатинина, азота мочевины или повышение активности лактатдегидрогеназы, гемцитабин должен быть отменен.

Даже при отмене терапии почечная недостаточность может оказаться необратимой, что потребует проведение гемодиализа.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

Очень редко у пациентов, которые получали гемцитабин в режиме монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии, наблюдался синдром задней обратимой лей­коэнцефалопатии (СЗОЛ) с потенциально серьезными последствиями.

Наиболее часто у пациентов, получавших гемцитабин с проявлениями СЗОЛ, встречаются острое по­вышение артериального давления и судороги, также возможны головная боль, летар­гия, спутанность сознания, слепота.

Диагноз СЗОЛ подтверждается МРТ (магнитно-резонансной томографией).

СЗОЛ обычно обратим в случае проведения соответствую­щих терапевтических мер. Если во время терапии гемцитабином развивается СЗОЛ, необходимо отменить применение препарата и проводить поддерживающие мероприя­тия, включая контроль артериального давления и противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистые заболевания

В связи с риском развития сердечных и/или сосудистых нарушений, вызванных приме­нением гемцитабина, лечение пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должно проводиться с особыми мерами предосторожности.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Очень редко у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в соче­тании с другими химиотерапевтическими препаратами, наблюдался синдром повышен­ной проницаемости капилляров. При его выявлении на ранних сроках и принятии адекватных мер, состояние обычно поддается коррекции, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Это состояние характеризуется системным повышением проница­емости капилляров и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстици­альное пространство. Клинические признаки включают в себя генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких.

Если во время терапии гемци­табином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию.

Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в поздних циклах химиоте­рапии, в литературе описывается его связь с острым респираторным дистресс-синдромом.

Заболевания легких

В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения функции легких, в некоторых случаях тяжелой степени выраженности (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром).

При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином и начать соответствующее лечение. Этиология этих эффектов неизвестна. При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния.

Сопутствующая лучевая терапия

Риск кожных реакций возрастает при наличии лучевой терапии в анамнезе.

В зависимости от степени токсичности дозу препарата можно снижать ступенчато в ходе каждого цикла или с началом нового цикла лечения.

Фертильность

Во время лечения и в течение 6-и месяцев после окончания терапии гемцитабином сле­дует использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом пациентке следует проинформировать об этом своего лечаще­го врача.

В исследованиях фертильности на самцах мышей показано, что применение гемцитабина вызывает гипосперматогенез. Мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия.

Пациенты, находящиеся на натриевой диете

При лечении пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание в препарате натрия в следующих количествах:
флакон 200 мг Гемцитабина медак содержит 3,5 мг (< 1 ммоль) натрия,
флакон 1000 мг Гемцитабина медак содержит 17,5 мг (< 1 ммоль) натрия,
флакон 1500 мг Гемцитабина медак содержит 26,3 мг (< 1 ммоль) натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Данные о влиянии терапии гемцитабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнять такие действия. В период лечения гемцитабином необходимо соблюдать осто­рожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты пси­хомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого или почти белого цвета.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 5 лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Отпскают по рецепту.